药物早期发现和成药性研究

汇智泰康是一家位于中美两地的生物医药合同研发机构，整合了中美两地的药物研发技术服务平台，面向企业提供分析化学、DMPK、药理药效、生物学、以及毒理安全性评价服务。

 1 小分子药物成药性研究
初步药效学研究、药代动力学特性、以及临床安全性早期评价。提供化合物筛选及处方筛选服务。
(1)  药代动力学特性：体内体外方法，揭示生物利用度、半衰期、曲线下面积、清除率、血浆蛋白结合率、药物-药物相互作用等
生物样本分析检测：LC-/GC-MS/MS建立和优化 
体内研究：
不同动物种属：大鼠、小鼠、兔、犬、猴、小型猪等；
多种给药途径：口服、皮下、肌肉、静脉、吸入等；
多种生物基质：血浆/血清、组织、胆汁、粪、尿排泄、呼吸气等
体外研究：
蛋白结合（平衡透析法、超滤离心法等）；
代谢稳定性（肝原代细胞、肝微粒体、S9、血浆等）；
代谢产物鉴定；
CYP450酶亚型鉴定；
CYP450酶诱导和抑制；
Caco-2 渗透（单向或双向）、转运（P-gp, BCRP，OCT1等）等
(2)  毒副作用：
遗传毒性：AMES，染色体畸变，微核，单细胞凝胶电泳/彗星、基因突变等
体外（细胞）毒性：多组织来源细胞IC50（MTT、LDH法等），肝脏酶活测定、心脏毒性hERG
体内毒性：单次（MTD、MFD、LD50），多次DRF（7,14,28天等）(NOAEL，靶器官)， 伴随毒代等
(3)  处方筛选：过敏反应、溶血性、血管及肌肉刺激性、热原检查等
(4)  药效相关评价： 
体外验证：分子、细胞、器官水平（IC50，EC50，ELISA，WB，IHC等）
体内验证：动物模型，关节炎，抗肿瘤、发热、镇痛、抗炎、学习记忆等
 
2 药代动力学-支持IND/NDA申报
(1)  生物样本分析方法全套验证：选择性/特异性、线性和灵敏度、精密度、准确度、基质效应、回收率、稳定性、稀释线性等；
(2)  体内、体外试验设计：血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响、物质平衡恒等
(3)  药代动力学特征分析，出具总结报告
(4)  原始数据保存
(5)  现场核查应对
 
 
3 生物大分子药物早期发现
抗体药物早期发现
鼠源抗体
嵌合抗体
人源化抗体 (CDR移植，定点突变)
双特性抗体（e.g. CD3, PDL-1）
抗体片段（e.g. ScFv, Fab）
 
表达纯化
重组蛋白表达 Ecoli, CHO
蛋白偶联标记：生物素、酶或荧光偶联
杂交瘤抗体少量制备：体外（转瓶）或体内（腹水）
抗体纯化：抗原亲和吸附、离子交换、Protein A/G/L 
抗体生产：瞬时转染 HEK293, CHO，稳转细胞株构建
 
单抗，多抗，及双抗
基因密码子修饰，表达纯化
多动物种属：SPF级小鼠、兔、豚鼠
AAALAC 动物设施
弗氏佐剂免疫，快速免疫
细胞融合及亚克隆筛选 
杂交瘤抗体可变区测序分析
双抗构建 iPhaseCross平台技术 
 
鉴定及鉴别
含量分析（UV-Vis A280， BCA）
纯度：SDS-PAGE， HPLC
抗体亚型鉴定
种属特异性
结合活性/亲和力: EC50, KD, Kd, Ka (ELISA，BlitZ)
双特异性抗体结合活性
中和活性：IC50 
 
抗药性抗体ADA
免疫方法开发
筛选试验
确证试验
滴度试验
中和试验
试剂盒定制生产
生物活性及功能

ADCC和 CDC试验
细胞迁移, 细胞增殖, 细胞毒性试验
细胞因子激活试验
信号转导，蛋白磷酸化试验
报告基因检测
双特异性抗体的结合试验
靶点选择性
体内PD和PK研究：大鼠，小鼠，犬，猴