IPHASE SLC家族OAT3转运体细胞研发成功

有机阴离子转运体（organic anion transporters，OATs）是一类重要的摄取型转运体，属于两亲性溶质转运蛋白（SLC）家族，其有多个亚型。有机阴离子转运体在体内介导多种小分子内源性物质的转运，在维持机体内环境稳态方面具有重要作用。OATs已被证明具有广泛的底物特异性，并且底物常常重叠，故OATs可能会引起药物相互作用。美国、欧洲和中国的药品监管部门相继出台指导原则，建议体外评估OAT1和OAT3转运体与受试药物之间潜在的相互作用，为体内研究提供参考。鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂yin领者，继成功研发OAT1转运体细胞后，又成功构建瞬时转染重组OAT3转运体细胞，助力新药研发。

OATs转运体

有机阴离子转运体（organic anion transporters，OATs）属于溶质转运体（SLC）家族，主要负责阴离子和两性离子有机分子（包括内源性物质和许多药物）的跨膜运输，在维护机体内环境稳定的生理活动中发挥着至关重要的作用。截至目前，研究发现SLC家族OAT转运体包括OAT1-OAT10和尿酸转运体（URAT1），各亚型之间具有高度同源性。OATs约由540~560个氨基酸组成，共有12个跨膜结构域，游离的羧基和氨基定位在胞内侧。在第1个和第个跨膜域之间有一个大的疏水环，环上有很多糖基化位点，而在胞内有一个含有多个磷酸化位点的疏水环。OATs的预测拓扑结构示意图如图1所示。

图1 OATs的预测拓扑结构示意图

来源：The Organic Anion Transporter (OAT) Family: A Systems Biology Perspective

OATs各亚型在体内的分布是有差异的。OAT1主要位于肾脏；OAT2在肾脏表达较少，主要位于肝脏；OAT3主要位于肾脏，大脑脉络丛、视网膜等也有表达；OAT4主要位于胎盘、肾脏及脑内；OAT5、OAT6、OAT9分别位于大鼠肾脏、鼻黏膜及睾丸、肝脏；OAT7主要位于肾脏；OAT8主要分布于大鼠肾脏；OAT10在肾脏、脑、小肠和结肠中均有表达；URAT1主要分布于人和小鼠肾脏；表1总结了OATs在人、大鼠和小鼠体内的组织分布情况。

表1 OAT转运体在人、大鼠和小鼠体内的组织分布

信息来源：疾病状态下有机阴离子转运体表达和功能的变化及其机制研究进展

由此可看出，OATs主要分布于肾组织，其主要成员OAT1和OAT3多在肾近曲小管上皮细胞基底膜侧表达，介导众多内、外源性有机阴离子型化合物（包括环境毒素、药物及其代谢产物）从细胞外液或血液进入肾小管腔上皮细胞，再由其他外排性转运体将它们分泌送入肾小管腔，以便经尿液排出体外，即OATs在排泄体内阴离子型外源物和代谢废弃物、毒物、药物及其代谢物的过程中具有不可替代的作用。

OAT3转运体

有机阴离子转运体3(organic anion transporter3,OAT3)是由溶质载体家族22A8(SLC 22A8)基因编码的摄取型转运体，是人肾脏组织OATs家族中分布最为广泛的转运体，主要表达在肾小管基底外侧膜上，介导体内许多内源性物质及外源性药物摄取进入肾脏，在其底物的肾排泄过程中发挥重要作用。OAT3的底物覆盖范围非常广泛，包括对氨基马尿酸（PAH）、环核苷酸（cAMP、cGMP）、胆盐、激素（可的松、DHEAS、E3S）、前列腺素（PGE2、PGF2α）、尿酸、神经递质代谢产物（高香草酸、5-羟基吲哚乙酸、多巴克、香草扁桃酸、喹啉酸、犬尿喹啉酸）、甲氨蝶呤、水杨酸、齐多夫定、伐昔洛韦、抗生素（青霉素G、羧基氟喹诺酮）、降血脂药（瑞舒伐他汀、普伐他汀）、霉菌毒素等。OAT3和OAT1之间具有高度同源性，故其具有广泛的共同底物，如头孢类抗生素、抗病du药物( 阿德福韦、西多福韦、替诺福韦) 、麦考酚酸及其代谢物、黄酮类等。

由于OATs底物的广泛性，并且底物常常重叠，故OATs可能会引起药物相互作用。在联合用药方案中，底物可能彼此竞争结合转运蛋白，使药物清除率降低，药物在体内积累，从而导致潜在的不良反应。有研究显示，丙磺舒、水杨酸盐、PAH可降低甲氨蝶呤的肾脏清除率；吉非贝齐及其代谢物可抑制人OAT3介导的普伐他汀的运输，这可能导致普伐他汀的积累和副作用的发生。另有文献报道，质子泵抑制剂兰索拉唑与抗叶酸药物培美曲塞均通过肾脏OAT3分泌消除，兰索拉唑通过抑制培美曲塞的肾脏消除，增加培美曲塞的血浆浓度，进而加重培美曲塞的血液毒性。此外，法莫替丁的肾小管清除主要经OAT3介导，其与丙磺舒合用时，丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，使法莫替丁肾清除率降低，在体内积累产生毒性。

由此可见，转运体介导的药物相互作用会导致临床上药物在机体内的处置发生显著变化，可直接或间接地影响药效，严重者甚至会诱发毒性。因此，美国、欧洲和中国的药品监管部门相继出台指导原则，建议评估OAT1和OAT3转运体介导的药物相互作用，为体内研究提供参考（表2）。

表2 各国药品管理局对转运体研究的建议

“√"必须考虑；“×"不考虑

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鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂yin领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，继成功研发OAT1转运体细胞后，再次以HEK293为细胞载体，成功构建瞬时转染重组OAT3转运体细胞。IPHASE技术人员以终浓度为1μM的普伐他汀钠为底物，通过LC-MS/MS检测空载细胞HEK293和转运体细胞OAT3细胞对普伐他汀钠的代谢能力，结果显示转运体细胞OAT3底物转运能力为HEK293细胞底物转运能力的15倍，高于《药物相互作用指导原则（试行）》规定的2倍，表明OAT3转运体细胞模型构建成功，满足药物研发要求。

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参考资料：

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